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Lmwhg'mwhwacenocumarolo è un mwiacomposto chimico di mwiqformula Cmwig19Hmwiw15NOmwja6 che in mwjqcondizioni standard si presenta come una mwjgpolvere mwjwcristallina biancastra, mwkainodore e mwkqinsapore.cite-ref-0-7-0[7]

• Caratteristiche strutturali e fisiche

• Reattività e caratteristiche chimiche

• Spettri analitici

• Farmacologia e tossicologia

• Farmacocinetica

• Farmacodinamica

• Effetti del composto e usi clinici

• Controindicazioni ed effetti collaterali

• Tossicologia

• Interazioni

• Note

• Bibliografia

• Altri progetti

È un derivato della mwmqcumarina.cite-ref-8[8] L'acenocumarolo forma una mwngmiscela racemica di mwnwenantiomeri ottici R(+) e S(-).cite-ref-1-9-0[9] Il composto risulta:

• parzialmente mwpgsolubile nella maggior parte dei mwpwsolventi organici;cite-ref-2-10-0[10]

• solubile in mwrqsoluzioni di mwrgidrossidi alcalinicite-ref-11[11] e in mwswalcol.cite-ref-0-7-1[7]

Se riscaldato fino a mwuqdecomposizione emette fumi mwugtossici contenenti mwuwossidi di azoto.cite-ref-12[12]

| N. di atomi pesanti | 26 |

|---|---|

| N. di donatori di legami a idrogeno | 1 |

| N. di accettori di legami a idrogeno | 6 |

| N. di elementi stereogenici atomi non definiti | 1 |

| N. di legami ruotabili | 4 |

| Massa monoisotopica | 353,08993720 u |

| Superficie polare | 109 Ų |

Reagisce con gli mwfqalcali a formare mwfgsali mwfwidrosolubili.cite-ref-2-10-1[10] L'mwhaindice di ritenzione di Kovats standard apolare del composto è pari a 1779.cite-ref-3-14-0[14]

• mwjaGC-MS

• mwjgMS-MScite-ref-3-14-1[14]

• mwlaLC-MScite-ref-15[15]

• mwmgRamancite-ref-16[16]

Viene rapidamente assorbito per via orale e almeno il 60% della dose diviene disponibile sistemicamente. Dopo una dose singola di 10mwow mg si ottengono mwpaconcentrazioni di picco plasmatiche di 0,3 ± 0,05 μg/ml entro 1-3 ore. Le concentrazioni di picco plasmatiche e le aree sotto la curva di concentrazione ematica (mwpqAUC) sono proporzionali al dosaggio, in un intervallo di 8–16mwpg mg. Le concentrazioni plasmatiche tra i singoli pazienti variano in una maniera tale che non si può stabilire alcuna correlazione tra la dose, le concentrazioni plasmatiche di acenocumarolo ed il livello misurabile di protrombina. L’effetto mwpwanticoagulante persiste per più di 24 ore.cite-ref-1-9-1[9]

La maggior parte della dose somministrata viene distribuita nella frazione plasmatica del sangue, dove il 98,7% si lega alle proteine plasmatiche, principalmente all’mwrgalbumina. Il mwrwvolume apparente di distribuzione è di 0,16-0,18 L/Kg per l'enantiomero R(+) e di 0,22-0,34 L/Kg per l'enantiomero S(-). L'acenocumarolo passa nel mwsalatte materno, ma solo in quantità molto piccole, che non possono essere rilevate dai comuni metodi analitici. Esso attraversa anche la mwsqplacenta.cite-ref-1-9-2[9]

L'acenocumarolo viene ampiamente mwuametabolizzato. Gli idrossilati 6- e 7- di entrambi gli enantiomeri di acenocumarolo sono i principali mwuqmetaboliti e il mwugcitocromo P450 2C9 è il principale catalizzatore per la formazione di questi 4 metaboliti. CYP1A2 e CYP2C19 sono altri enzimi coinvolti nel metabolismo di (R)-acenocumarolo.cite-ref-1-9-3[9]

Attraverso la mwwariduzione del mwwqgruppo chetonico si formano due diversi metaboliti mwwgalcolici. Per riduzione del mwwwnitrogruppo si ottiene un metabolita amminico. Tutti questi metaboliti sono farmacologicamente inattivi nell'uomo. La variabilità correlata al CYP2C9 rende conto del 14% della variabilità interindividuale nella risposta farmacodinamica all’acenocumarolo.cite-ref-1-9-4[9]

I sistemi enzimatici CYP2C9 sono espressi in maniera mwyqpolimorfa e la loro frequenza differisce nell’ambito della popolazione. Nei caucasici, le frequenze di comparsa di CYP2C9*2 e CYP2C9*3 sono rispettivamente 12 e 8%. I pazienti con una o più varianti di questi alleli di CYP2C9 hanno una clearance di S-acenocumarolo ridotta. Nei pazienti africani, CYP2C9*2 e CYP2C9*3 compaiono a frequenze di mwygalleli più basse rispettivamente del 1-4% e 0,5-2,3% rispetto a quelle dei caucasici. La popolazione giapponese ha frequenze di alleli inferiori, rispettivamente dello 0,1% e del 1-6% per CYP2C9*2 e CYP2C9*3.cite-ref-1-9-5[9]

Acenocumarolo viene eliminato dal plasma con un'mw0qemivita di 8-11 ore. Dopo somministrazione orale la mw0gclearance plasmatica apparente è di circa 3,65 L/h. La clearance plasmatica totale dell’enantiomero R(+) che possiede una attività anticoagulante significativamente maggiore, è inferiore a quella dell’enantiomero S(-). Solo lo 0,12-0,18% della dose viene mw0wescreto nell'mw1aurina in forma immodificata. L'escrezione cumulativa di metaboliti e di sostanza attiva immodificata durante una settimana è equivalente al 60% della dose nelle urine e al 29% della dose nelle mw1qfeci.cite-ref-1-9-6[9]

Agisce come mw3aantagonista della mw3qvitamina K e produce l'effetto anticoagulante attraverso l’inibizione dell’epossiriduttasi della vitamina K con una conseguente riduzione della gamma-carbossilazione di certe molecole di mw3gacido glutammico localizzate in diversi siti accanto ad entrambe le estremità dei fattori di coagulazione II (mw3wprotrombina), mw4aVII, mw4qIX e mw4gX, nonché della proteina C o del suo cofattore proteina S.cite-ref-1-9-7[9]

La gamma-carbossilazione ha una relazione significativa con l'interazione tra i sopraddetti fattori di coagulazione e gli mw6aioni calcio. Senza questa reazione la coagulazione del sangue non può iniziare. In base al dosaggio iniziale, l'acenocumarolo determina un prolungamento del PT/INR entro circa 36-72 ore.cite-ref-1-9-8[9]

È un anticoagulante orale che funziona come antagonista della vitamina K ed Il suo effetto è simile al mw7wwarfarin, con quest'ultimo che ha un effetto anticoagulante più efficace.cite-ref-17[17]

Viene utilizzato per il mw9qtrattamento e la mw9gprevenzione delle malattie tromboemboliche.cite-ref-1-9-9[9] In particolare il composto è utilizzato nella prevenzione dell'mw-wembolia cerebrale, della mw-atrombosi venosa profonda, dell'mw-qembolia polmonare, nel tromboembolismo da mw-ginfarto e negli mw-wattacchi ischemici transitori. Viene inoltre utilizzato nel trattamento della trombosi venosa profonda e dell'mwaqainfarto del miocardio.cite-ref-18[18]

La sensibilità può variare da mwaqypaziente a paziente e può fluttuare nel corso del trattamento. È essenziale effettuare regolari analisi del mwaqctempo di protrombina/Rapporto Internazionale Normalizzato (INR) e adattare la mwaqkposologia sulla base dei risultati ottenuti.cite-ref-1-9-10[9]

Il mwaq8farmaco deve essere sempre assunta alla stessa ora del giorno con un po' d'acqua senza masticare. La dose di mantenimento generalmente è tra 1 e 8mwara mg/die in base al singolo paziente, alla malattia di base, all’indicazione clinica ed all’intensità di anticoagulazione desiderata.cite-ref-1-9-11[9]

La variabilità genetica in particolare in relazione ai mwarygeni che codificano per le proteine CYP2C9 e VKORC1 può influenzare significativamente la dose di acenocumarolo necessaria ad ottenere l’effetto clinico desiderato.cite-ref-1-9-12[9]

A causa dell’aumentato rischio di mwar0emorragia, è controindicato:cite-ref-1-9-13[9]

• pazienti con grave compromissione renale;

• pazienti con grave compromissione epatica;

• pazienti con mwasyipersensibilità al composto e ai derivati cumarinici correlati;

• donne in gravidanza;

• donne in età fertile che non assumono mwaskcontraccettivi;

• pazienti incapaci di cooperazione e non supervisionati con associato un elevato rischio di non aderenza al trattamento;

• pazienti con mwaswdiatesi emorragica e/o mwas0discrasia ematica;

• subito prima o subito dopo un mwas8intervento chirurgico sul mwatasistema nervoso centrale, mwateoftalmici o con ampia esposizione di mwatitessuti;

• pazienti con mwatqulcera peptica;

• in caso di emorragia nel mwatytratto gastrointestinale, nel tratto mwatcurogenitale o nel mwatgsistema respiratorio, nonché in caso di emorragie cerebrovascolari, mwatkpericardite acuta e mwatoversamenti pericardici, ed mwatsendocardite batterica;

• grave mwat0ipertensione;

• aumentata attività fibrinolitica;

• grave insufficienza circolatoria con stasi epatica.

Bisogna esercitare cautela:cite-ref-1-9-14[9]

• in pazienti con compromissione renale da lieve a moderata;

• in pazienti con compromissione epatica da lieve a moderata;

• in pazienti con mwaukinsufficienza cardiaca;

• in pazienti affetti da mwauscalcifilassi;

• in pazienti di età superiore a 65 anni;

• in pazienti con deficienza di mwau4proteina C o mwau8S;

• durante l'mwaveallattamento.

In casi estremamente rari ed in alcuni pazienti ad alto rischio (es. dopo mwavminfarto miocardico) può verificarsi "mwavqipercoagulabilità di rimbalzo".cite-ref-1-9-15[9]

| Disturbi del sistema immunitario | ipersensibilità (raro) |

|---|---|

| Patologie vascolari | emorragia (comune) vasculite (molto rarro) |

| Patologie gastrointestinali | diminuzione dell'appetito, nausea , vomito (rari) |

| Patologie epatobiliari | danno epatico (molto raro) |

| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | alopecia (raro) necrosi cutanea emorragica (molto raro) |

Mentre le dosi singole, anche molto elevate, in genere non sono pericolose, le manifestazioni cliniche del mwaxgsovradosaggio possono verificarsi durante l'uso prolungato di dosi giornaliere più elevate di quelle necessarie per il trattamento. La sensibilità del singolo paziente agli anticoagulanti orali, l'entità del sovradosaggio e la durata del trattamento influiscono sulla manifestazione e sulla gravità degli effetti.cite-ref-1-9-17[9]

Le emorragie in vari organi sono la manifestazione più importante del quadro clinico. Esse possono prendere la forma di emorragie cutanee (80%), mwax4ematuria (52%), mwax8epistassi, mwayaematemesi, emorragia gastrointestinale, sanguinamento vaginale, sanguinamento alle giunture, mwayeematomi, sanguinamento gengivale. Ulteriori sintomi includono mwayitachicardia, mwaymipotensione, disturbi circolatori dovuti alla perdita ematica, nausea, vomito, mwayqdiarrea e mwayudolore addominale.cite-ref-1-9-18[9]

Gli esami di laboratorio rivelano un valore estremamente alto di PT/INR, un pronunciato prolungamento del tempo di mwaysricalcificazione o di protrombina, e alterazioni alla gamma-carbossilazione dei fattori II, VII, IX e X. In caso di grave emorragia, a qualsiasi livello di INR, i mwaywfattori della coagulazione possono essere riportati ai valori normali mediante somministrazione di mway0sangue intero fresco o di concentrati plasmatici congelati, concentrato del complesso protrombinico o fattore ricombinante VIIa integrato con mway4vitamina K1.cite-ref-1-9-19[9]

La vitamina K1 può antagonizzare l'effetto inibitorio sulla gamma-carbossilazione epatica dei fattori della coagulazione dipendenti dalla vitamina K entro 3-5 ore. In caso di emorragie clinicamente non significative (INR < 4,5), come breve epistassi o piccoli ematomi isolati, spesso è sufficiente una temporanea riduzione o l’omissione di una dose. In caso di INR elevato (INR 4,5-9) con sanguinamento non significativo, omettere una o due dosi e somministrare oralmente 1-2,5mwazq mg di vitamina K1, specialmente nei pazienti con un maggiore rischio emorragico.cite-ref-1-9-20[9]

In caso di INR elevato (INR > 9) con sanguinamento non significativo, interrompere la terapia e somministrare oralmente 2,5–5mwazo mg di vitamina K1. In caso di evidenza di emorragia significativa (a qualsiasi livello di INR), interrompere la terapia ed iniettare 5–10mwazs mg di vitamina K1 per via endovenosa, molto lentamente (velocità non superiore a 1mwazw mg/minuto). In caso di emorragia il composto può essere risomministrato quando l’INR è nel range prefisso.cite-ref-1-9-21[9]

Preparazioni a base di mwaammwaaqH. perforatum non devono essere assunte in contemporanea con medicinali contenenti acenocumarolo, a causa del rischio di decremento dei livelli plasmatici e di diminuzione dell'efficacia terapeutica di quest'ultimo. Ci sono molte possibili interazioni tra i cumarinici e gli altri farmaci.cite-ref-1-9-22[9]

I meccanismi coinvolti in tali interazioni includono:

• disturbi dell'assorbimento,

• inibizione o induzione del sistema di metabolismo enzimatico,

• ridotta disponibilità della vitamina K necessaria per la γ-carbossilazione dei fattori del complesso protrombina.

Alcuni farmaci possono interagire con più di un meccanismo. Ogni terapia può comportare il rischio di interazioni sebbene non tutte le interazioni siano significative. Di qui la necessità di attenta sorveglianza e di frequenti esami della coagulazione (generalmente due volte alla settimana) quando si prescriva per la prima volta un qualsiasi farmaco in combinazione o nel caso si sospenda un farmaco somministrato contemporaneamente.cite-ref-1-9-23[9]

Durante il trattamento concomitante con derivati mwabqidantoinici (es. mwabufenitoina), può aumentare la concentrazione sierica dell'idantoina. Durante il concomitante trattamento con i derivati della mwabysulfanilurea può aumentare l'effetto mwabcipoglicemizzante di tali farmaci. Gli mwabginibitori del CYP2C9 hanno il potenziale di aumentare l'effetto dell’acenocumarolo, aumentando l'esposizione al composto, mentre gli mwabkinduttori del CYP2C9, 2C19, e/o 3A4 hanno il potenziale di diminuirne l'effetto.cite-ref-1-9-24[9]

Gli alimenti ricchi in vitamina K possono antagonizzare gli effetti dell’acenocumarolo. Alcune preparazioni a base di erbe possono causare sanguinamento quando assunte da sole (es. mwab8aglio, mwacaGinkgo biloba) e possono avere proprietà anticoagulanti, antipiastriniche e/o fibrinolitiche. Al contrario, alcuni prodotti a base di erbe possono diminuire l'effetto del composto (es. mwacecoenzima Q10, mwacierba di San Giovanni, mwacmginseng). Alcune preparazioni a base di erbe e cibi possono interagire col composto attraverso interazioni con il CYP450 (es. mwacqechinacea, succo di pompelmo, ginko, idraste).cite-ref-1-9-25[9]

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